Dipiridamol 36

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Traslacional Terapéutica Vascular en el Interface de plaquetas: Un Certificado-CME actividad de traducción Terapéutica de dipiridamol Hyung-Hwan Kim. James K. Liao De la División Cardiovascular, Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Womens y la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Mass. La correspondencia de James K. Liao, MD, del Hospital Brigham and Womens, 65 Landsdowne San habitación 275, Cambridge, MA 02139. e-mail jliao rics. bwh. harvard. edu Resumen dipiridamol (DP) es un inhibidor de la fosfodiesterasa que aumenta los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato cíclico guanina (GMPc) impidiendo su conversión a AMP y GMP, respectivamente. Al aumentar los niveles de cAMP y cGMP en las plaquetas, DP inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria y la enfermedad trombótica mediada por plaquetas. Además, DP puede potenciar algunos de los efectos protectores vasculares de óxido nítrico derivado del endotelio (NO), que aumenta cGMP mediante la estimulación de la guanilil ciclasa soluble. NO derivado del endotelio es un regulador importante del tono vascular, flujo sanguíneo y la perfusión tisular. De hecho, endotelial (eNOS) / ratones deficientes en la NO-sintasa exhibir la presión arterial sistémica elevada y tienen mayor del miocardio y el tamaño del infarto cerebral después de una lesión isquémica. Otros efectos NO / cGMP-dependientes que pueden potenciar por DP incluyen la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y la prevención de la interacción del endotelio de leucocitos. Además, DP aumenta las concentraciones locales de la adenosina y la prostaciclina, que podrían afectar el tono vascular y la inflamación. Finalmente, DP tiene propiedades antioxidantes, lo que podría estabilizar las membranas de plaquetas y vasculares, así como prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. Estas acciones de plaquetas y nonplatelet de DP pueden contribuir a algunos de sus beneficios terapéuticos en la enfermedad vascular. Introducción Este artículo es parte de una actividad certificada por CME varias partes titulado traslacional Terapéutica Vascular en el Interface de plaquetas. Con el fin de alcanzar todos los objetivos de aprendizaje sin muchas actividades, por favor leer todos los componentes de la actividad mencionada en la tabla de contenido y siga las instrucciones para la Participación y la obtención de CME de créditos previstos antes de la introducción. El tratamiento antiplaquetario tal como aspirina (ASA) ha sido la piedra angular para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares isquémicos en particular. Sin embargo, la relativamente pequeña magnitud de los beneficios derivados de la monoterapia con aspirina, es decir, 14 al 20 de reducción de riesgo relativo (RR) en comparación con el placebo, ha estimulado la búsqueda de agentes antiplaquetarios más eficaces o regímenes. 13 Sorprendentemente, la gestión de la aterotrombosis con clopidogrel en pacientes de alto riesgo (PARTIDO) y clopidogrel para alta aterotrombosis Riesgo y isquémica Estabilización, Manejo y Prevención (CARISMA) Los estudios indican que la adición de otro antiplaquetario, clopidogrel, a ASA no confiere protección adicional para los movimientos secundarios en comparación con AAS o clopidogrel solo. 4,5 La tasa de hemorragia, sin embargo, se incrementaron con esta combinación. Por el contrario, la adición de dipiridamol (DP) a ASA en el European Stroke Prevention Study (PTU) -2 y la prevención del ictus / australiana europea en isquemia reversible de prueba (ESPRIT) redujo el riesgo relativo de ictus en un 20 por comparación con AAS solo, sin incurrir en el exceso de sangrado. 6,7 Sorprendentemente, el riesgo de sangrado fue menor con DP más AAS en comparación con AAS solo. Estos hallazgos sugieren que DP puede ejercer efectos protectores vasculares más allá de la inhibición de plaquetas. La adenosina y de plaquetas La inhibición DP se encontró inicialmente para aumentar los niveles extracelulares de la adenosina mediante la inhibición de la captación de adenosina por las células rojas de la sangre, lo que conduce a la inhibición de la agregación plaquetaria (Figura 1). 8 La adenosina se libera de las células de la pared vascular y las plaquetas en el espacio extracelular como un producto de descomposición del trifosfato de adenosina (ATP). los nucleótidos de adenina liberados se convierten rápidamente en adenosina por nucleasas. En la sangre circulante, la adenosina libre se elimina rápidamente del plasma por un portador de adenosina específico en las células rojas de la sangre. A dosis clínicamente relevantes, DP inhibe la captación de adenosina por las células rojas de la sangre por 90 y aumenta los niveles de adenosina plasma por 60. 9,10 adenosina, actuando a través de receptores de adenosina, estimula la adenilil ciclasa en las plaquetas y aumenta los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que es un potente inhibidor de la activación de plaquetas. 11 Cabe señalar que DP también puede aumentar los niveles intracelulares de cAMP en plaquetas mediante la prevención de la descomposición de cAMP mediante la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE). 12,13 De hecho, DP se ha demostrado que inhibe la agregación de plaquetas en sangre completa in vitro y potenciar el efecto antiagregante de la adenosina in vitro. 14,15 Figura 1. Mecanismo de acción de DP. DP aumenta las concentraciones locales de la adenosina, que estimula la adenilato ciclasa en las plaquetas que conduce a un aumento de los niveles de cAMP intracelulares. Además, mediante la inhibición de PDE, DP previene la descomposición de cAMP. El aumento de los niveles intracelulares de cAMP mantienen las plaquetas de ser activado. Por otra parte, mediante la inhibición de la PDE en la pared vascular, DP aumenta la producción de PGI 2 y los niveles de cGMP vasculares de músculo liso, que conduce a la vasodilatación. La vasodilatación y la perfusión Mediante la inhibición de PDE cíclico guanina monofosfato (cGMP), DP mejora efectos vasodilatadores aguas abajo dependiente de GMPc en el músculo liso (Figura 1). 16 DP también puede estimular la prostaciclina (PGI 2) la producción mediante el aumento de los niveles intracelulares de cAMP. 17 PGI 2 no sólo es un potente inhibidor de la agregación de plaquetas, sino también un vasodilatador. PGI 2 es generada por una vía de la ciclooxigenasa-dependiente en una variedad de células, incluyendo las células endoteliales. 18 Por último, DP puede potenciar la vasodilatación mediante el aumento de los niveles de adenosina locales. 8 Por lo tanto, DP puede ejercer efectos vasodilatadores directos e indirectos sobre el músculo liso vascular. Debido a sus propiedades vasodilatadoras, DP se utiliza a menudo en conjunción con estudios electrocardiográficos o de formación de imágenes para detectar isquemia coronaria subyacente. 19,20 La base de estos estudios es para aumentar la diferencia en la perfusión miocárdica, es decir, robo coronario, a través de las arterias coronarias ateroscleróticas nonrate limitante en comparación con la de las lesiones limitantes de la velocidad fija. Los estudios de imágenes del miocardio DP se llevan a cabo con la infusión IV de DP, que se traduce en 4 a 5 veces los niveles sanguíneos más altos agudos de DP de lo que puede lograrse con la dosis oral. Un menor aumento de la perfusión miocárdica se observa con DP de liberación sostenida oral, mostrando un mejor flujo sanguíneo miocárdico hiperémica y la función sistólica ventricular izquierda en pacientes con miocardiopatía isquémica. 21 efectos antioxidantes La estructura molecular de DP le permite aceptar electrones, por lo que funciona como un eliminador de radicales libres y antioxidante. El uso de ensayos de oxidación de lípidos basados ​​en la generación de radicales peroxi por compuestos azo, DP fue encontrado para eliminar los radicales tanto hidrófilos e hidrófobos. 22 En comparación con el ácido ascórbico, tocoferol, y probucol, DP fue más eficiente en la inhibición de la lipoproteína de baja densidad inducida químicamente o celularmente (LDL) oxidación como la supervisión de la formación de dienos, la evolución de hidroperóxidos y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, modificación de la apoproteína, y por la fluorescencia de ácido cis-parinárico. 23 Los efectos antioxidantes de DP también podrían producirse en el nivel celular. A concentraciones clínicamente relevantes, DP protege las membranas de eritrocitos a partir de la oxidación y evita al poder antioxidante de los eritrocitos. 24 Además, DP suprime oxígeno formación de radicales libres en las plaquetas y células endoteliales y mejora el estado redox celular. 25 Estos efectos antixodiative de DP se pueden extender la vida media y aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico derivado del endotelio (NO), que es vascular de protección. Efectos antiinflamatorios Además de los efectos antiinflamatorios indirectos de la DP a través de la adenosina y PGI 2. DP también puede ejercer efectos antiinflamatorios directos a través de la inhibición de la interacción de las plaquetas y monocitos. Por ejemplo, las plaquetas activadas se adhieren a y estimulan los monocitos, haciendo que los monocitos a secretan proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9). 26 El tratamiento de las plaquetas activadas con DP, pero no ASA, impedido secrection monocitos de MCP-1, MCP-9, y factor tisular. 26,27 DP también se ha demostrado que inhiben la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular en pacientes con ictus isquémico a través de una regulación a la baja específica de Mac-1. 28 Además, DP inhibe el reclutamiento de linfocitos, activación, y la secreción de mediadores proinflamatorios. 29,30 Por lo tanto, los potenciales efectos antiinflamatorios de DP pueden contribuir a algunos de sus beneficios clínicos. Potenciación de NO mediada por Pathways Al aumentar los niveles intracelulares de cGMP, DP podría aumentar muchas de las vías de señalización corriente abajo de NO (Figura 2). La pérdida de derivado del endotelio NO actividad lleva a la reducción en los niveles de GMPc intracelular contribuye a las respuestas vasculares deteriorados, 31 mejorado la agregación de plaquetas, 32 y proliferación del músculo liso vascular. 33 La inhibición de la producción de NO endotelial por el NO endotelial inhibidor sintasa (eNOS), N monometil-L-arginina (L-NMA), causa vasoconstricción 34 y la inflamación vascular mediante la promoción de la adhesión endotelial de leucocitos-. 35 De hecho, la disminución de los niveles de cGMP vasculares en ratones mutantes que carecen de eNOS están asociados con la hipertensión sistémica y pulmonar, 36,37 mayor propensión a la íntima proliferación del músculo liso en respuesta a la lesión del manguito vascular, 38 y tamaños de trazo más grandes en respuesta a la isquemia cerebral. 39 Por lo tanto, mediante la inhibición de cGMP PDE, DP puede potenciar los efectos aguas abajo de NO. De hecho, DP se ha demostrado potenciar NO / cGMP vasodilatador y efectos antiagregantes plaquetarios, 40 mejorar la isquemia inducida por la angiogénesis, 41 aumento de perfusión miocárdica en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad arterial coronaria estable, 21,42 y mejorar la gravedad de los accidentes cerebrovasculares isquémicos vía NO - y los efectos de la adenosina mediada. 43 Figura 2. Potenciación de la vía mediada por cGMP NO / por DP. NO derivado del endotelio estimula la adenilato ciclasa (GC) en las plaquetas y células de músculo liso vascular, lo que lleva a aumentar en cGMP intracelular. DP aumenta los niveles de GMPc mediante la inhibición de la PDE y la prevención de la avería de cGMP a GMP. El aumento de los niveles intracelulares de cGMP en las plaquetas y células de músculo liso vascular (CMLV) inhibe la activación de las plaquetas y aumenta la vasodilatación, respectivamente. Beneficios de traslación de DP en la protección secundaria del ictus en antiplaquetarios Ensayos Clínicos El mecanismo por el cual DP, especialmente la formulación de liberación prolongada, podría reducir los riesgos de accidentes cerebrovasculares secundarios sin incurrir en el exceso de sangrado pueden ser atribuibles a algunos de sus efectos más allá de la inhibición plaquetaria en la vascular pared (Tabla). Como se mencionó anteriormente, DP podría aumentar muchas de las vías de señalización corriente abajo de NO (Figura 2). De hecho, la reducción de los niveles de GMPc vasculares en ratones mutantes que carecen de la eNOS se asocian con mayores tamaños de accidente cerebrovascular en respuesta a la isquemia cerebral. 39 Estos resultados sugieren que la DP puede proteger contra el accidente cerebrovascular, en parte, a través de un mecanismo de plaquetas independiente. Mecanismos similares pueden ocurrir con otros agentes cardiovasculares tales como estatinas (prevención del ictus por agresiva reducción en los niveles de colesterol juicio SPARCL), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (Heart Outcomes Prevention Evaluation HOPE prueba), y receptores de angiotensina II (Intervención con losartán para LIFE punto final Reducción estudio), que protegen la pared vascular y confiere protección golpe sin ningún efecto directo sobre la agregación plaquetaria. De hecho, la combinación de DP más dosis menores de estatinas sinergia para proteger contra la lesión por isquemia-reperfusión 44 y el accidente cerebrovascular isquémico (Hyung-Huan Kim y James K. Liao, 2008). Mesa. Efectos vasculares de DP sueca aspirina de baja dosis de prueba (SAL) de 75 mg de aspirina como profilaxis secundaria después de eventos isquémicos cerebrovasculares. El Grupo de colaboración de sal. Lancet. 1991 338. 1345 1349. 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